▲Pd/降冰片烯催化体系实现芳香烃间位C-H键的胺化（图片来源：参考资料^[2]）

2016年，John R. Falck教授研究团队利用双核铑配合物Rh2(esp)2（Du Bois’ catalyst）作为催化剂，芳基磺酰胺修饰的羟胺作为胺源，实现了一系列单环及稠环芳香烃的C-H键亲电胺化。2019年，他们又进一步以羟胺-O-磺酸（HOSA）作为胺源，发展了Cu催化芳香胺的C-H键亲电胺化及烯烃的氮杂环丙烷化。基于以往的研究工作，他们认为以吡啶作为导向基团，适当调整其边臂的长度可能会实现芳香烃间位C-H键的亲电胺化，最终成功设计了Fe催化体系。

作者首先以2-吡啶甲酸苄酯（1）作为模板底物，HOSA作为亲电胺源，考察了一系列常见的过渡金属催化剂参与反应的效果。他们发现，使用FeCl3作为催化剂可以得到最佳的反应结果，此时只观测到间位C-H键胺化的产物2。作者进一步对反应使用的溶剂、碱、反应温度及时间进行优化，最终确定了反应条件为：HFIP作为溶剂，Et3N作为碱，反应在室温下进行10 h。相比之下，对于其他含氮导向基团如1H-吡咯-2-甲酸酯、(S)-N-甲基-脯氨酸酯、2-吡啶乙酸酯、2-（二甲氨基）苯甲酸酯、1-异喹啉甲酸酯，仅1-异喹啉甲酸酯作为导向基团可以达到与2-吡啶甲酸酯相似的效果，但考虑到成本因素，宜选择2-吡啶甲酸酯。2-吡啶甲酸酯在K2CO3作为碱、MeOH/H2O作为混合溶剂的情况下，室温便可轻松消除，意味着体系可与更多的敏感官能团兼容。

▲反应条件的优化（图片来源：参考资料^[2]）

该方法对于大多数2-吡啶甲酸苄酯类底物均具有良好的适用性，部分非对称结构的底物参与反应可产生两种间位C-H键胺化的区域异构体。其他芳香烃C-H键胺化反应会明显受到底物取代基空间位阻的影响，相比之下，该反应受到这种因素的影响更小。反应不仅适用于简单结构的分子，同样可实现复杂结构药物分子芳基间位C-H键的胺化。当导向基团的边臂增长，使用2-吡啶甲酸苯乙酯、苯丙酯类底物参与反应时，对位C-H键胺化产物的比例增加，由此也体现了导向基团边臂的调控对反应选择性的重要影响。

▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料^[2]）

他们还设计了动力学同位素效应（KIE）实验，证实了该反应中C-H键断裂不是决速步骤。反应可能通过亲电芳香取代（SEAr）途径进行。

▲动力学同位素效应（KIE）实验（图片来源：参考资料[2]）

传统的SEAr反应通常涉及较为苛刻的反应条件，并且以芳基对位及邻位取代产物为主。而John R. Falck教授则以2-吡啶甲酸酯作为导向基团，改变了这类反应的区域选择性。第一行过渡金属盐FeCl3与吡啶甲酸均廉价易得，十分适合扩大规模的合成过程。我们期待这种方法在药物研发及生产中得到切实的应用。

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