不过值得一提的例外是携带错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的肿瘤，这些肿瘤的肿瘤突变负荷显著升高，并且产生新抗原。错配修复缺陷在胰腺癌中出现的频率不高（0.8%），然而这类肿瘤对免疫检查点抑制剂Keytruda敏感。Keytruda已经被FDA批准治疗这类肿瘤，患者缓解率在30-50%之间，其中包括持久的完全缓解。因此，所有胰腺癌患者的标准护理应该包括接受错配修复缺陷检测。

虽然作为单药疗法，肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的效果不佳，但是将两者联用，可能提高治疗胰腺癌的效果。在一项小型临床试验中，肿瘤疫苗GVAX与ipilimumab联用，在27%的胰腺癌患者中延长了患者的生存期。而且，生存超过6个月的患者在接受治疗后T细胞的多样性和数目都得到了显著的提高。这意味着肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂可能具有互补作用。

这一结果同时表明，让免疫检查点抑制剂发挥作用的前提是有足够多的T细胞出现在肿瘤附近。因此，将免疫检查点抑制剂与靶向免疫抑制微环境的在研疗法联用，正在成为研究的主要方向之一。这些在研疗法包括CD40激动剂、FAK抑制剂、以及CSF1R抑制剂。其中，CD40激动剂可以通过与肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞上的CD40受体结合，刺激巨噬细胞的抗原呈递能力，促进T细胞的激活。CSF1R也是肿瘤相关巨噬细胞中的一个重要免疫信号通路。在小鼠模型中，CSF1R抑制剂能够通过对肿瘤相关巨噬细胞进行重新编程，提高抗原呈现和促进抗肿瘤T细胞反应。

FAK是肿瘤高度表达一种蛋白，它能够募集具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和骨髓来源的抑制细胞（MDSCs），并且让巨噬细胞转化为具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞。FAK抑制剂在动物模型中能够降低肿瘤相关巨噬细胞、MDSC和Treg的浸润，提高动物的生存期。

结语

胰腺癌是一个全球性的严峻健康挑战。虽然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但是科研人员在理解胰腺癌独特的分子特征以及其肿瘤微环境方面已经取得了显著的进展。未来5-10年，胰腺癌治疗的重大突破将来自靶向胰腺癌患者独特分子特征的创新疗法，以及改造肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应的创新药物。这些创新疗法可能需要作为组合疗法的一部分，才能够发挥最大作用。作者表示，这些突破可能将胰腺癌从“死刑判决“转变为能够控制的慢性病。

我们期待这一天的早日到来。

参考资料:

[1]. Chistenson et al. (2020). Current and emerging therapies for patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: a bright future. Lancet Oncology, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30795-8

[2] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002

（注：原文有删减）

原标题：《柳叶刀》子刊综述: 征服“癌症之王”，未来5-10年有望获得重大突破

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