另外一种靶向KRAS的方法是激发免疫系统对KRAS突变体的特异性免疫反应。由于KRAS突变在胰腺癌细胞中特异性出现，以KRAS突变体作为抗原，激发免疫系统的特异性免疫反应可能提供一种治疗胰腺癌的创新疗法。传统的理念认为KRAS突变体的免疫原性不强，而且在胰腺癌患者中，KRAS突变体特异性T细胞反应很弱。然而，有研究表明，靶向KRASG12A突变体的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在治疗一名结直肠癌患者时显示出疗效。目前，利用靶向6种常见KRAS突变体的多肽肿瘤疫苗，与免疫检查点抑制剂联用，治疗胰腺癌的临床试验正在进行中。

图片来源：参考资料[2]

KRAS基因不出现突变的胰腺癌患者虽然不多，但是在这些患者中，靶向其它致癌突变的药物疗效显著提高。例如，在KRAS野生型患者中，一项２期临床试验结果表明，EGFR抑制剂尼妥珠单抗（nimotuzumab）与吉西他滨联用，与吉西他滨相比，将患者总生存期从5.6个月提高到11.6个月。目前，这一组合疗法在中国进行的3期临床试验结果有望在近期公布。

除了EGFR基因突变以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因变异包括ALK扩增，BRAF突变，NRG1融合和NTRK基因融合。这些基因变异虽然出现频率不高，但是已有靶向它们的抑制剂上市。它们的存在意味着胰腺癌患者应该接受基因检测，根据检测结果探索最佳治疗方案。

DNA损伤修复调节子

部分胰腺癌的产生，与DNA损伤的同源重组修复通路中的基因突变（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相关。这些基因突变导致的同源重组缺陷可能让疾病对铂基化疗更为敏感，并且成为靶向疗法的靶点。

例如，携带BRCA1/2基因突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性增强。关键性3期临床试验结果已经证明PARP抑制剂olaparib，作为维持疗法，能够延长对铂基疗法产生响应的胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）。综述作者认为，这是针对突变驱动的胰腺癌患者最为令人兴奋的消息之一。FDA已经批准这一疗法作为维持疗法，治疗携带BRCA1/2基因种系突变的胰腺癌患者。

而且，早期临床试验也显示，PARP抑制剂作为二线疗法，或者与铂基化疗联用作为一线疗法，在治疗携带同源重组缺陷的胰腺癌患者时显示出疗效。这些结果正在后期临床试验中接受验证。虽然它治疗的是胰腺癌患者中一个不大的亚群，但是它给人们带来希望，创新组合疗法可能在一线治疗情况下显示出疗效。

细胞周期抑制剂

CDKN2A通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6来阻断细胞周期的进展。这为使用CDK4和CDK6抑制剂治疗携带CDKN2A基因突变的肿瘤提供了理论基础。目前，CDK4和CDK6双重抑制，与palbociclib和MEK抑制剂联用，在动物模型中显示出疗效。

癌症免疫疗法

针对胰腺癌的免疫疗法主要分为两类，一类是肿瘤疫苗，另一类是免疫检查点抑制剂。然而，现有研究表明，无论是肿瘤疫苗还是免疫检查点抑制剂，作为单药疗法，都不足以为胰腺癌患者提供生存益处。这可能是由于胰腺癌的免疫抑制肿瘤微环境，以及胰腺癌携带的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden）较低的原因。这导致没有足够的优质T细胞能够被免疫检查点激活。

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