加州大学的Kevan Shokat小组[5]在2013年发表了具有一定活性的G12C KRAS抑制剂，因为KRAS G12C的突变点是从甘氨酸突变为半胱氨酸，这种突变位点与不可逆抑制剂的结合破坏了switch I和switch II结合腔，概念上验证了小分子抑制剂的可行性。从此开启了KRAS G12C小分子抑制剂研发的新天地。

图2. KRAS与GDP结合的构象[5]

关于SHP2信号通路

SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。已有研究表明SHP2作为致癌基因，可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖[6]；同时因在靶向治疗之初，肿瘤就可能立即通过重构其信号通路产生适应性耐药。KRAS-ERK依赖性肿瘤中的信号传导也会受适应性抗性的限制。Ahmed 等[7]验证了在KRAS-ERK信号通路上，RAF和MEK抑制剂治疗多发性肿瘤时，SHP2会产生代偿性激活的适应性耐药，从而促进肿瘤耐药的发生[8]。KRAS抑制剂研发战场上，已有公司意识到多种抑制剂联用的重要性，启动了KRAS和SHP2的联用，或者与ERK信号通路上其他抑制剂的联用。

图 3. SHP2 信号传导通路

KRAS小分子抑制剂研发管线

小编统计了近期国际和国内最火热的KRAS G12C小分子抑制剂研发管线，梳理如下表。

表1. KRAS G12C小分子抑制剂研发管线

注释：按KRAS G12C小分子抑制剂研发启动时间排序

① Wellspring& Janssen

图4. Wellspring 和 Janssen合作开发KRAS历史

2013年2月份，Araxes 公司（wellspring公司的子公司）与 JanssenBiotech达成独家协议，共同开发first in class的癌症药物，是最早涉足KRAS新突变位点的公司之一。这几年先后报道出ARS-853和ARS-1620化合物[9-11]。

ARS-853化合物虽表现出较好的细胞活力，但药代动力学性质较差，不适于进行动物体内模型的药效评估。ARS-1620属于不同于喹唑啉的结构，相关临床前研究于2018年1月份发表在cell杂志上[11]。ARS-1620对KRAS G12C具有高效性和选择性，可实现快速和持续的体内靶标占据以诱导肿瘤消退。该研究提供了体内证据，揭示ARS-1620代表新一代KRAS G12C特异性抑制剂，具有很大的治疗潜力。

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