原创：Dopine

今年4月份，诺华为了加速brolucizumab用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）的生物制品许可申请（BLA）使用了一张优先审评券，将brolucizumab的审查周期由常规的10个月缩短至6个月，预计10月份将得到FDA的回复。若brolucizumab顺利获批，将会成为继Pegaptanib、Lucentis、aflibercept之后FDA批准的第四款治疗wet-AMD的VEGF抑制剂药物，并且有望在今年年底进入市场，Evaluate Pharma曾预测其2024 年全球销售额有望达到 13.2 亿美元。

Brolucizumab是一款人源化单链抗体片段（scFv），分子量为26kDa，其片段体积小、渗透性强、对血管内皮生长因子VEGF-A异构体有强大的抑制作用及高度亲和力。此次诺华提交brolucizumab的BLA主要是基于两项名为HAWK和HARRIER的两项前瞻性、随机、双盲、多中心三期临床研究。这两项研究在从全球400个中心招募的1800名wet-AMD患者中开展，旨在比较玻璃体腔注射brolucizumab 6 mg和3 mg（仅HAWK试验）与aflibercept 2 mg相比在nAMD患者中的疗效和安全性, 试验中患者随机分配到brolucizumab组或aflibercept组，在3个月的装载期结束后，brolucizumab组患者会根据病情每12周或每8周用药一次，aflibercept组患者则每2个月用药一次。这两项研究的主要终点为brolucizumab对aflibercept的非劣效性，体现为最佳矫正视力（BCVA）从基线到48周的平均变化。

这两项试验在48周时前瞻性地证明了使用创新的q12w/q8w给药方案的疗效，大多数患者在给药后会立即开始q12w方案。HAWK和HARRIER研究中分别有57％和52％的患者，在给药期后立即开始q12w方案可以维持至48周。这两项研究在48周时的数据表明：与aflibercept相比，brolucizumab达到了从基线到48周时最佳矫正视力（BCVA）平均变化的非劣效性的主要疗效目标，且brolucizumab在nAMD疾病进展关键指标的三个次要终点--中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和/或视网膜下液）和疾病活动中显示出优势，与aflibercept组相比，brolucizumab（6mg）治疗组疾病活动的患者比例更低，且brolucizumab（6mg）治疗组视网膜液关键标志物显著减少。96周时，brolucizumab 6 mg治疗组患者视网膜积液、中心视网膜厚度继续减少（降低），在BCVA中达到对aflibercept非劣效性的主要终点，再次证实了其48周的治疗结果（具体数据见下表）。

HAWK和HARRIER研究是在wet-AMD患者中前瞻性地证实brolucizumab以每12周一次（3个月一次）给药方案启动治疗表现出显著疗效的首批也是唯一一批全球性头对头临床研究。相信凭借在wet-AMD治疗领域方面的优势，brolucizumab有望迅速占领市场，瓜分其他VEGF抑制剂药物的市场份额。

关于wet-AMD及FDA批准的其他VEGF抑制剂药物

wet-AMD即湿性年龄相关性黄斑变性，又称新生血管性AMD（nAMD）是导致老年人出现严重视力丧失和失明的主要病因，在全球范围内大约影响了2000-2500万人群。如不及时治疗，两年内可以造成严重的视功能障碍。传统的治疗手段如激光光凝和光动力疗法等，虽能缓解病程的进展，但不可避免地会损害健康组织。随着眼底治疗方法的不断突破发展，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂药物应运而生，为治疗新wet-AMD开辟了新的方向，并成为大多数眼科医生治疗wet-AMD的首选药物。

在此之前，FDA批准治疗wet-AMD的VEGF抑制剂药物包括Eyetech制药公司和辉瑞公司共同研发的Pegaptanib sodium、罗氏旗下的基因泰克和诺华合作开发的Lucentis和再生元（Regeneron）的aflibercept（详见下表）。

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