说起有机合成化学家E. J. Corey（Elias James Corey），你也许最先想到的是“逆合成分析”（retrosynthetic analysis）。E. J. Corey先生早在20世纪60年代提出了这一概念，并因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。这种逆向思维合成方法从剖析目标分子的化学结构入手，根据分子中不同原子间的连接方式，参考已知的化学反应及可能的反应机理，相继切断分子中关键的化学键，由繁及简地将其分解为若干简单结构的小分子，这些小分子通常为商品化的试剂。基于以上策略的反向过程，人们便可以设计合理的合成路线，从简单的原料出发，逐步构建复杂结构的分子。现如今，该方法已成为指导人们合成复杂天然产物及药物分子的黄金法则。

E. J. Corey先生在天然产物全合成领域的研究中做出了卓越的贡献，除此之外，他还建立了许多新颖、高效的合成方法，部分有机化学反应以Corey命名收录在命名反应（named reaction）（又习惯叫作“人名反应”（name reaction））中。例如，可将酮类化合物不对称催化还原为手性二级醇的Corey-Bakshi-Shibata还原（CBS还原）反应；从醛类化合物出发，最终合成末端炔烃的Corey-Fuchs炔烃合成反应等。作为美国哈佛大学的教授，已逾90岁高龄的他仍旧活跃在科研一线，对于化学研究的执着与赤诚始终未改变。

最近，Corey教授团队以金鸡纳碱类手性季铵盐作为有机分子催化剂，发展了一种高效实用的合成手性α-氨基酮的方法，并有望在相关结构药物的研发及工业化生产中得到重要的应用。这一工作发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲图片来源：参考资料[2]

研究发现，以往用作手术时全身麻醉的氯胺酮在低剂量下对部分难治性抑郁症（对主流抗抑郁药物无反应）患者具有良好的效果。2019年3月，强生（Johnson & Johnson）集团旗下杨森公司（Janssen Pharmaceutical Companies）用于治疗成年抵抗性抑郁症的Spravato获得FDA批准上市，其成分便是S构型的氯胺酮，以鼻喷雾剂的形式商品化。

▲S构型氯胺酮（Spravato）的分子结构

Spravato起效迅速，几个小时内便可缓解抑郁症状，相比之下，其他主流药物需要几周才能见效。以往的抗抑郁药物大多作用于血清素信号网络，Spravato则具有截然不同的作用机制。动物模型实验表明，其可调节谷氨酸受体功能，阻断上丘脑外侧缰核的异常活动，用药后短时间内便可暂时恢复神经环路信号的正常传导，长期使用有望重塑神经环路间的突触连接，达到修复大脑损伤的目的，由此也成为30年来第一款具有创新作用机制的获批抗抑郁疗法。

不过，氯胺酮也是一种毒品，俗称“K粉”，滥用氯胺酮会产生分离性幻觉，对心、肺及大脑都会造成不可逆转的损害。S构型的氯胺酮具有手性α-氨基环己酮结构，考虑到其潜在的成瘾副作用，人们认为有必要开发一种简单高效构建以上结构的方法，为快速灵活地调整手性氯胺酮的结构，寻找抗抑郁活性更高、成瘾性更低的衍生物提供有效的途径。

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