三、ALK抑制剂

EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后又一大的致癌突变。EML4-ALK基因融合在白种和中国NSCLC患者中的表达阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。

虽然相比于EGFR突变, ALK突变频率更低，但是ALK突变后药物耐药性和副作用更小，患者整体治疗效果更好，因此ALK突变也被誉为NSCLC领域的“钻石突变”。目前已有五款药物上市，包括一代ALK抑制剂克唑替尼、二代ALK抑制剂3个、最新上市的劳拉替尼。

克唑替尼是首个口服ALK抑制剂，同时也是c-Met和ROS1抑制剂。可以同时用于治疗ALK阳性和ROS1阳性转移性非小细胞肺癌。

和EGFR抑制剂类似：

1、 ALK抑制剂相比之前的标准疗法，整体疗效更好。

2、患者通常在一年使用后会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变。

3、不容易透过血脑屏障，对于脑转移的效果不佳。

第二代ALK抑制剂活性更好，同时在正常人体组织里ALK蛋白没有EGFR蛋白表达那么多，所以二代ALK抑制剂的临床使用更加广泛。其中代表抑制剂-盐酸艾乐替尼在疗效上全面碾压克唑替尼。中位PFS：阿来替尼vs.一线标准克唑替尼（34.8 vs. 10.9个月），盐酸艾乐替尼的横空出世，让ALK突变的非小细胞肺癌真正成为了可控的慢性病。罗氏一举反超辉瑞公司，成为了ALK+NSCLC市场的霸主。

然而辉瑞公司并没有坐以待毙，2018年推出了第三代ALK抑制剂劳拉替尼，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

接下来几年的时间里，ALK市场都将是辉瑞与罗氏公司的交相辉映，药物疗效与市场增长空间不大。

四、PARP抑制剂

BRCA和PARP都是人体细胞修复DNA突变最为主要的两个基因，如果细胞两个基因都缺失就会导致细胞死亡，两个中有一个出现问题，细胞可以存活下来，变得格外依赖另外一个。

肿瘤细胞一方面需要足够多的基因突变来积累其生长优势，因此需要突变BRCA这样的修复基因，另一方面，肿瘤也需要DNA修复的能力，要不然积累好的突变优势很容易丢失、同时进入细胞凋亡进程中。

图4. PARP抑制剂的作用机制

所以带有BRCA突变的肿瘤细胞对于PARP格外的依赖，对于PARP抑制剂就格外敏感。PARP抑制剂也凭借其临床优势，成为了最近几年比较火热的研究靶点领域，目前已有四款PARP抑制剂上市。

除了最初BRCA突变的卵巢癌这个适应症，奥拉帕利攻陷了BRCA突变的三阴性乳腺癌，上述我们提及到三阴性乳腺癌存在发病率高、疗效不佳等问题，连PD-1抑制剂多次III期实验都以失败告终。这次的BRCA突变的HER2-乳腺癌也让PARP抑制剂市场迎来了爆发，2017年免疫巨头默沙东更是用85亿美元获得奥拉帕利一半的所有权。

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