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SEMA4D抗体pepinemab联合Bavencio治疗肺癌获强劲疗效

发表日期:2020-11-25 13:58 | 来源 :未知 | 点击数: 次 收听:

近日,在奥兰多举行的由美国临床肿瘤学会(ASCO)与癌症免疫治疗学会(SITC)共同举办的2020年临床免疫肿瘤学专题研讨会(ASCO-SITC)上公布的CLASSICAL-Lung Ib/II期临床试验(NCT03268057)的中期分析显示,pepinemab(VX15/2503)联合默克/辉瑞抗PD-L1疗法Bavencio(avelumab)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)显示出抗肿瘤活性,且具有良好的耐受性。该研究由莫菲特癌症中心肿瘤科医生Michael Shafique医学博士报告。

近年来,尽管免疫检查点抑制剂疗法已取得了重大进展,但在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方面,仍有许多患者对免疫检查点抑制剂难治或有原发耐药。臂板蛋白4D(semaphorin 4D,SEMA4D,CD100)在许多人类肿瘤中广泛表达,其表达与人类侵袭性疾病相关。SEMA4D通常调节某些细胞的运动和分化,包括免疫系统和血管系统的细胞。在临床前肿瘤微环境中,炎性细胞和肿瘤细胞表达SEMA4D调节髓细胞和淋巴细胞的浸润、空间分布和活性。SEMA4D结合位于肿瘤微环境中髓细胞上的神经丛蛋白(plexin)受体。当SEMA4D蛋白被阻断时,可消除SEMA4D屏障。一旦屏障被突破,炎性树突状细胞和促炎性抗原提呈细胞就会迁移并渗透到肿瘤中。在临床前癌症动物模型中,用抗体阻断SEMA4D可延缓肿瘤生长,并促进持久的肿瘤排斥反应。

pepinemab是一种首创(first-in-class)人源化单抗,可靶向并阻断SEMA4D的信号活动,克服免疫排斥和骨髓抑制的耐药机制。重要的是,在临床前动物模型中,SEMA4D抗体与免疫检查点抑制剂(包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ)联合用药时,可增强T细胞的浸润和活化,并导致持久的肿瘤消退。

pepinemab作用机制(点击图片查看大图)

CLASSICAL-Lung研究旨在评估pepinemab与PD-(L)1免疫检查点抑制剂Bavencio治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性、耐受性和疗效。研究共入组62例患者,包括先前未接受过免疫治疗(IO初治,ION)的患者,以及先前接受免疫治疗期间或之后肿瘤发生进展(IO失败,IOF)的患者。这些患者的中位年龄66岁(30-85岁),55%患者年龄≥65岁,男性占60%,92%是白人。患者ECOG体力表现状态为0(24%)或1(76%)。几乎全部(98%)患者在筛查时有IV期疾病,只有1例除外。63%为腺癌组织学,其余为鳞状细胞非小细胞肺癌。Dako 73-10 pharmDx检测患者PD-L1状态,43%的患者PD-L1表达水平在1%-49%,37%的患者没有PD-L1表达。高表达者中,18%的患者PD-L1表达水平在50%-79%,2%的患者PD-L1表达≥80%。11例患者没有PD-L1表达状态数据。

Ib部分中,共有12例ION患者接受了剂量递增的pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗,每2周一次。其中,3例接受了5mg/kg剂量pepinemab、6例接受了10mg/kg剂量pepinemab、3例接受了20mg/kg剂量pepinemab。II期部分中,32例IOF患者和18例ION患者接受了10mg/kg剂量pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗,每2周一次。研究主要终点是安全性、耐受性和确定推荐的II期剂量。次要终点包括疗效、免疫原性、药代动力学和药效学。探索性终点是识别活性的候选生物标记物。

会上公布的数据显示:(1)21例可评估ION患者中,5例部分缓解(PR),12例病情稳定(SD),疾病控制率(PR+SD)为81%;3例患者持续临床受益≥1年、7例持续临床受益≥6个月。(2)29例可评估IOF患者中,2例部分缓解(PR)、15例病情稳定(SD),疾病控制率(PR+SD)为59%。

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