原创：火石研究院

概述：

前沿技术迅速发展，取得突破性进展。以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗和siRNA药物都有第二个药物获批上市，标志着技术的成熟应用。CRISPR和iPSC等技术在2019年取得重大突破，向临床应用迈出了重要的一步。

新兴技术崭露头角，着眼治疗新疾病。囊性纤维化药物的上市，象征着人类又攻克了一种绝症。亨廷顿舞蹈症新治疗技术和死亡大脑的恢复为治疗目前医学仍然束手无策的疾病带来了新的曙光。

CRISPR基因编辑

CRISPR是非常有潜力的前沿热点技术，其本身可以作为治疗方式，也可用于细胞治疗、药物筛选。2019年，CRISPR领域产生了数个突破性进展。

David Liu教授于2016年开发的基于CRISPR技术的单碱基编辑器（ABE）是该领域的革命性技术，该技术能在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改，降低潜在风险。然而，2019年3月，多篇论文报道单碱基编辑会由于脱靶诱导大量基因突变。

2019年10月，David Liu团队公布了一种先导编辑（Prime editing）技术，通过一系列ABE蛋白突变体，最大限度地减少了该技术的脱靶效应。该技术突破使CRISPR到临床应用迈进了一大步，大大扩展了基因组编辑的范围和能力，原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。

2019年11月，在美国进行的首个CRISPR疗法临床试验公布阳性数据。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001，在1/2期临床试验中取得积极中期数据。一名输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严重镰状细胞贫血症（SCD）患者在接受治疗后，均达到停止依赖输血的效果。CTX001通过CRISPR技术，增加从患者体内获取的造血干细胞表达胎儿血红蛋白（HbF）的能力，然后将经过改造的造血干细胞注回患者体内，弥补患者成人血红蛋白的功能缺陷，从而缓解患者症状。

北大邓宏魁教授致力于利用CRISPR技术清除HIV，研究团队为感染HIV的一例急性淋巴细胞白血病患者选择了一名HLA匹配的干细胞移植供者，随后用CRISPR/Cas9技术对供者干细胞进行了基因组编辑，敲除CCR5，之后输入感染HIV的受者体内。相关结果2019年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

以AAV病毒为载体的基因治疗

2019年5月，治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma上市，该疗法以AAV为载体，是FDA批准的第二款病毒载体基因疗法。第一款病毒载体基因疗法Luxturna于2017年获批，代表该疗法具有实用价值，第二款同类疗法的获批则意味着该疗法走向成熟。Zolgensma也是第一款全身性递送的腺相关病毒（AAV）载体基因疗法，标志着基于AAV载体的基因疗法技术在安全性、耐受性和特异性上新的突破。Biomarin的以AAV为载体的治疗血友病的基因疗法已向欧洲药品管理局（EMA），有望于明年上市，造福广大血友病患者。届时，该疗法将实现从针对小众疾病到大适应症的突破。

siRNA（小干扰RNA）

2019年11月，继去年首个siRNA药物ONPATTRO（patisiran）上市，Alnylam的siRNA药物Givlaari（givosiran）获批上市，用于成人急性肝卟啉症（AHP）的治疗。此前，Givlaari获EMA和FDA孤儿药认定、EMA快速审批程序资格、FDA突破疗法，是治疗AHP的全球首款批准药物。

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