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诺华终止STING激动剂开发

发表日期:2020-06-29 15:15 | 来源 :未知 | 点击数: 次 收听:

新闻事件

今天诺华宣布将终止从Aduro收购STING激动剂ADU-S100的开发,主要是与诺华自己的PD-1抗体spartalizumab、与施贵宝Yervoy的组合疗法开发,但Aduro还准备继续开发这个产品与Keytruda在头颈癌的二期临床。ADU-S100/spartalizumab组合在一期临床只产生9%应答率,ADU-S100/Yervoy组合在PD-1耐药恶黑也只产生7%应答率。今天Aduro股票再跌10%至1美元/股,与巅峰时期的40美元比不可同日而语。

药源解析

Aduro是免疫疗法先驱之一,其李斯特细菌平台(LADD)曾产出了基于间皮素的胰腺癌肿瘤疫苗CRX-207、但2017年在三期临床失败。ADU-S100应该是最早的人STING激动剂,另一个叫做DMXXA的STING激动剂虽然动物疗效不错但只激活小鼠STING、与人STING的结合力很低。2015年IO、生物技术都在泡沫时期诺华以首付2亿美金、里程金5亿美元收购了这个产品。当时诺华还以2500万美元获得Aduro的2.7%股权,并投入2500万美元开发这个产品。

STING是最近10年左右发现的细胞内检测危险信号机制。任何双链DNA都可以激活一个叫做cGAS的酶而生成一个天然STING激动剂cGAMP,继而启动免疫系统、清除危险细胞。正常双链DNA在细胞核,但肿瘤和损伤细胞可能会有DNA流到细胞质中。STING与细胞表明TLR家族都是天然免疫系统的主要组分,STING激动剂也与TLR激动剂类似毒性较高、ADU-S100需要瘤内给药。即便瘤内给药现在进入临床的两个STING激动剂也疗效非常一般、几乎没有单方疗效,只有与PD-1抗体组合才看到一些信号。尽管不少患者剂量较低(早期临床的一个目的是寻找最大耐受剂量),但这些数据显示第一代STING激动剂治疗窗口较小。前几年葛兰素发现一类可以系统给药的STING激动剂,但目前为止尚无临床数据。

从STING获益最大的企业当属IFM,分别将STING激动剂和拮抗剂高价卖给施贵宝和诺华。目前STING仍然是制药业关注的重要靶点之一,至少有10家公司有不同类型的STING激动剂,但是STING这样细胞关键零件如何利用需要很多探索。瘤内注射在一定程度上解决了选择性问题,而且其它机理药物通过这个给药途径已经显示一定早期疗效、如上个月瘤内给药的TLR9激动剂CMP-001单方复方在恶黑都产生不错应答。复方组合也可能是个策略,但同样缺少选择性的PD-1药物是否是最佳组合伙伴值得商榷。低水平激活STING可能令肿瘤细胞对某些靶向度较高药物更敏感,CRISPR系统敲除不同基因可能会发现哪些基因缺失无法忍受低水平STING激活,为高选择性STING组合疗法提供方向。当然靶向递送也有很多技术,但这可能要求药物本身有足够活性。无论如何现在广谱抗癌药已经成了自相矛盾的一个术语,STING要成药必须提高选择性。


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